Método de producción de Coenzyme Q10
June 05, 2024
Proceso de desarrollo
A principios de la década de 1980, Japón logró la síntesis y producción de coenzima Q10 de solanesol extraído de hojas de tabaco, lo que redujo significativamente el costo de la coenzima Q10. Esto jugó un papel importante en la promoción de la aplicación, la popularización y la promoción de la coenzima Q10. El método de síntesis semi química es relativamente madura en tecnología y ha logrado la industrialización. El costo del producto es bajo y el precio es moderado. Sin embargo, aunque los productos producidos con la síntesis semi química tienen ventajas de precios, existe una brecha significativa en el uso en comparación con los productos producidos utilizando métodos de extracción biológica. La razón es que el método de extracción biológica produce productos naturales y orgánicos que son fácilmente absorbidos y transformados por el cuerpo humano, mientras que el método de síntesis química produce productos orgánicos sintetizados artificialmente con actividad biológica extremadamente pobre, que el cuerpo humano no es fácilmente absorbido por el cuerpo humano y Difícil de ejercer completamente los efectos farmacológicos de la coenzima Q10. El método de síntesis química de la coenzima Q10 siempre ha sido un tema candente de investigación tanto a nivel nacional como internacional. En el último medio siglo, los países desarrollados lograron la producción de coenzima Q10 a través de la fermentación microbiana en 1977. En los últimos años, la extracción de fermentación microbiana ha progresado significativamente. Este nuevo método de bioingeniería combina las ventajas del proceso de extracción biológica y el proceso de síntesis química, y supera sus desventajas. Por lo tanto, es el método más prometedor para la industrialización. Hay dos requisitos principales para lograr la producción industrial utilizando el método de extracción de fermentación microbiana: (1) requieren cepas de coenzima Q10 modificadas de alta calidad con procesos de producción a gran escala estables; (2) requieren tecnología con instrumentos de separación de alta precisión. Japón es el productor más temprano del mundo de Coenzyme Q10. Según las estadísticas, el 90% de la coenzima Q10 en todo el mundo proviene de Japón. Las dos compañías japonesas con la mayor producción de Coenzyme Q10 son Nissin Flour y Concord Fermentation Co., Ltd. Numerosos expertos han realizado investigaciones y exploración principalmente desde dos aspectos: uno es introducir grupos de decaprenol en el compuesto principal, y el otro es introducir primero cadenas laterales más cortas en el compuesto principal, y luego introducir la cadena larga deseada. En 1959, R Ruegg et al. informó la síntesis de la coenzima Q10 utilizando la ruta que se muestra en la ecuación (1). Aunque se obtuvo el producto, el rendimiento fue solo del 20%, y la aplicación de este método fue limitada debido al hecho de que el reactivo de alilo obtenido de Solanesol es una mezcla de IC y isómeros trans que deben separarse. En 1972, Sato K. et al. informó la síntesis de la coenzima Q10 utilizando la ruta que se muestra en la fórmula. En el cuarto paso de la reacción, Ni se usó como catalizador y los dos grupos hidroxilo fenólicos estaban protegidos, lo que en cierta medida aumentó el rendimiento de acoplamiento (28%). El principal problema con esta ruta de síntesis es la inestabilidad del resto alil en condiciones ácidas, lo que dificulta mantener la configuración de doble enlace. En 1979, Naruta Y. et al. informó la conversión parcial de isopreno en Stantane, que se reaccionó con quinona usando la fuerte nucleofilicidad de Stantane. La reacción se llevó a cabo utilizando catalizador BF3OET2 en condiciones de baja temperatura (-78 a -60 ℃). Finalmente, se obtuvo un producto con configuración geométrica satisfactoria (E/Z = 85/15), pero el rendimiento calculado como el stantano de isopreno fue solo del 51%. La ruta de síntesis se muestra en la Figura 3. Posteriormente, Naruta Y. extendió su método a la síntesis de VK1 y VK2. De las rutas de síntesis anteriores, se puede ver que este tipo de método reacciona con el compuesto principal y el compuesto basado en poliisopreno, y el rendimiento de este paso clave no es muy alto. Por lo tanto, no se puede decir que esta estrategia de síntesis sea ideal. Ya en 1978, Terao S. usó Coenzyme Q7 para sintetizar la coenzima Q10. Sin embargo, debido al alto costo de la coenzima de materia prima Q7, esta ruta tiene poco valor práctico. En 1979, el grupo llevó a cabo una síntesis altamente efectiva utilizando la ruta que se muestra en la fórmula. Las materias primas utilizadas en esta ruta eran económicas y fáciles de obtener, las condiciones de reacción fueron leves y las cadenas laterales combinadas con el compuesto principal con un alto rendimiento (90.9% desaparecieron). La concentración de fármacos en el pulmón, el corazón, el hígado y los tejidos renales de las ratas aumentaron 4 horas después de la administración, y la concentración del fármaco en la glándula suprarrenal, el hígado y los tejidos estomacales aumentaron 10 horas después. Después de 7 días de administración, el rendimiento total disminuyó debido a los complejos pasos de síntesis de la cadena. En 1982, Sato K et al. Hechos diversos grados de mejoras en la ruta anterior y los reactivos utilizados, como se muestra en la ecuación (5). El rendimiento del paso final alcanzó el 83%, y la configuración geométrica del doble enlace también fue satisfactoria (E/Z = 100/0). Desde la década de 1970, China ha realizado investigaciones tecnológicas sobre Coenzyme Q10 y rápidamente construyó varias líneas de producción utilizando métodos de extracción biológica, principalmente extrayendo del miocardio de cerdo. Las empresas nacionales que utilizan procesos de extracción biológica para producir la coenzima Q10 incluyen principalmente fábrica farmacéutica de Beijing, fábrica farmacéutica bioquímica de Qingdao, fábrica farmacéutica bioquímica, fábrica farmacéutica, cármica, cármica, cármica, farmacéutica, carmacéutica, carmacia, cármica, carmacia, carmacia, carmacia, carmacia, carmacéico, cármico, carmacéico, cármico, bioquímico, carmacéico, cármico, cármace, cármace, cármace. Fábrica farmacéutica, Gejiu Bioquímico farmacéutico Fábrica de fábrica, fábrica farmacéutica bioquímica de Taiyuan, fábrica farmacéutica bioquímica de Datong y más de otras diez empresas. La capacidad de producción total es de alrededor de 600 kg. China es un importante país productor de tabaco en el mundo, con una gran cantidad de hojas de tabaco residuales que no pueden usarse para los cigarrillos, que no se utilizan y causan contaminación ambiental y desechos de recursos. Ya a fines de la década de 1970, China comenzó a investigar y desarrollar la extracción de solanesol de las hojas de tabaco residuales. A principios de la década de 1990, China invirtió mucha energía en la investigación de nuevos procesos de coenzima Q10 y logró resultados gratificantes. El Instituto de Desarrollo e Investigación de Tecnología Química del Tabaco en la Universidad de Henan colaboró con el tabaco Shangqiu Fine Chemical Factory para investigar y desarrollar conjuntamente el uso de tabaco para extraer solanesol. Basado en años de investigación, la industrialización se logró oficialmente en enero de 1996. Puede producir 100 toneladas de solanesol crudo con un contenido de ≥ 15% y 20 toneladas de solanesol refinado con un contenido de ≥ 75% por año, sentando una buena base para La producción industrial de Coenzyme Q10 en China.
Método de fermentación
En 1977, se logró la producción de coenzima Q10 por método de fermentación microbiana recombinante. Este proceso de producción se considera el proceso sintético más prometedor, y en los últimos años, la fermentación microbiana se ha convertido en un tema candente para el desarrollo tanto a nivel nacional como internacional. Las bacterias peludas polares rojas, las bacterias peludas polares desnitrificantes, las bacterias microcíclicas de metano, etc. son las principales cepas que producen la coenzima Q10. Método semi sintético El proceso semi sintético desarrollado utiliza p-metilfenol como materia prima para obtener metildimetoxibenceno a través de la brominación, la eterificación y la oxidación, y luego se condensa con solanesol extraído de hojas de tabaco o papa para obtener Coenzyme Q10. La clave de este método es cómo conectar las cadenas laterales al anillo de la madre. Método de síntesis total
El proceso de síntesis total para producir coenzima Q10 desarrollado por EEM y Kanan en 1988 es la única tecnología de síntesis total exitosa, pero hay ciertas dificultades para sintetizar cadenas laterales no saturadas lineales. Y las condiciones de síntesis son duras, y todavía hay una cierta distancia de la industrialización. Método de extracción biológica
El rendimiento de la coenzima Q10 en el proceso de fabricación de saponificación alcalina de alcohol es de 61,2 mg/kg de corazón de cerdo fresco, que es un proceso de uso común en China. En presencia de etanol, la saponificación prolongada puede dar como resultado el intercambio de grupos metoxi en los grupos de coenzima Q10 y etoxi en etanol, generando derivados de etoxi simples o dobles para evitar la generación de estas impurezas. Se puede usar KOH en lugar de NaOH y metanol para la saponificación, pero también es necesario agregar ácido pirogálico, de lo contrario, la coenzima Q10 se destruirá por completo durante el proceso de saponificación, lo que representa el 5% -7% del material de partida. El nitrógeno se puede introducir durante el proceso de saponificación. El método de extracción mixta de éter de alcohol es similar al proceso de fabricación de saponificación alcalina de alcohol, excepto que se omite la reacción de saponificación. El método de extracción biológica es el proceso de producción más antiguo y básico del mundo, y ha sido el único método de producción para la coenzima Q10 durante un período de tiempo. Sin embargo, debido al bajo contenido de la coenzima Q10 en animales y plantas, componentes químicos complejos y fuentes de materia prima limitada (extraídas principalmente del hígado animal fresco), los costos del producto son altos, los precios son caros y la producción a gran escala se limita a cierta medida. Método de cultivo celular
La tecnología de cultivo de células vegetales es una técnica que implica el tratamiento aséptico de una parte determinada de un cuerpo vegetal, colocándolo en un medio de cultivo artificial para promover la proliferación celular y luego cultivarlo según sea necesario. Varias partes de plantas, como raíces, tallos, hojas, flores, frutas, anteras y polen, pueden servir como explantes para iniciar el cultivo celular. Los grupos de células dediferenciados resultantes se llaman tejido de callo, y la transferencia del tejido de callo al medio de cultivo líquido para el cultivo se llama cultivo de suspensión.
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2024-06-05
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